Encore une fois, vous vous retrouverez dans la peau de Sam Fisher, retiré des activités d’Echelon 3 et trois ans après les évènements de Splinter Cell Double Agent et la mort de Sarah, votre fille. Et le Sam, il a un peu les boules. Non seulement il continue de traquer une piste pour trouver le coupable de la mort de sa fille, mais en plus, votre ancien employeur veut vous faire la peau pour diverses raisons.