Un groupe d’états rebelles est décidé à obtenir le retrait des troupes américaines de leurs territoires en lançant un ultimatum - la Blacklist : un terrible compte à rebours annonçant une escalade d’attaques terroristes contre le peuple américain. Opérant sous mandat du Président des Etats-Unis qui l’autorise à être au-dessus des lois, Sam Fisher est de retour avec ses célèbres lunettes de vision et devra infiltrer des cellules terroristes et utiliser des techniques d’interrogatoire brutales afin d’obtenir des informations cruciales pour prévenir les prochaines attaques de la Blacklist.